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看“打靶归来”,CSCO开会有感,液态活检大热

阅读: 2016年09月20日

看“打靶归来”,CSCO开会有感,液态活检大热

 

  关于“液态活检”今年在CSCO的火爆,我的感触可能比别人会更深刻一点。因为在去 年的CSCO上,我已经在一个卫星会上给了“液态活检”的报告,当时还有教授专家提出异议——用“biopsy”这样的词是否准确,因为我提到的血液中那 些检测指标,能否像biopsy那样准确的反映组织病理检查所获得的信息。

  仅仅一年过去了,现在已经没有人再会质疑“液态活检”这个概念。场面上,无论从展台区,还是会场区,液态活检已经差不多占据了将近三成甚至更多的江 山。会场上,除了关心新药的临床试验结果,大家讨论的差不多都是精准医疗,而每每有人谈到精准医疗,液态活检就变成它的伴生词,总是被提起。去年展台上, 只有零星的几个企业在展示着CTC,根本看不到ctDNA的影子;今年展台上,临检企业如雨后春笋般成长起来,而只要是临检企业,必有液态活检的检测系 列。更重要的是,还有很多专业从事液态活检技术(包括CTC和ctDNA)研发的企业,也推出了各自的展台,向大家展示他们独特的技术。

  总体上说,这一切对于从事液态活检相关事业的人来说,都是一个非常利好的消息,因为会场上的热度反映出液态活检的临床认可度,而展台上的热度体现的则 是资本关注度——一个是产业链的readout,一个是产业链的input,这种两头同步的热度,正是促进产业快速发展的动力所在。

  当然任何有热度的地方都会存在很多泡沫——适度的泡沫是有益的,但是对于泡沫中的从业者,无论是作为资本方,还是技术方,都应该比“看热闹”的外行,更多地思考哪些是注定要破灭的泡沫。在这次CSCO液态活检大热的繁华表象后,我谈谈一些个人所见,所闻,所感。

1.CTC的热度有所下降,但更成熟

  会场上虽然有CTC的专场,没有ctDNA的专场,但是相比ctDNA从无到有,却风暴般的席卷每个肿瘤分会场,CTC的热度应该说是“相对地”下降了。这点在展台方面也能够看出,基本上所有的临检方,都会推ctDNA;但是有很多临检方,已经不再特别推CTC。

  但值得注意的是,在推广CTC的展台中,不再像去年那样只有寥寥2-3个开展CellSearch,或者CellSearch China-copy 的厂商,CTC的检测方法呈现出多元化(多种分离策略),复合式(结合CTC亚型分析,基因型分析)的特点。很多平台生产商直接走到一线,自信地展示他们 产品的技术、性能特点。其中一些自主的产品已经积累了相当大量的临床数据,几近获得临床应用认证。这些侧面都说明国内的CTC产品是走向成熟的。

  我个人,特别看好那些不依赖于单一抗原分离的CTC方案,如果其后续集成一些基于cancer hallmark(例如driver mutation,CNV,代谢特征等)特征的复合式分析,能够实现灵敏度和特异性一个比较好的平衡——低灵敏性是基于抗原分离CTC难以逃避的魔咒,助 推CTC在临床应用上的更进一步。虽然ctDNA的风头当前远胜CTC,基于CTC的高特异性,全息性,我认为CTC在临床应用上的价值是暂时被低估的。

2.ctDNA大热,但产品间区分度较弱,都处于早期阶段,不够成熟

 

  如果CSCO也要评最佳新人奖,ctDNA毫无意外地会当选——当然我会质疑是否“精准医疗”获奖更加准确一些,但是在这个会上ctDNA和精准医疗这个概念似乎多少有点绑定起来——言精准医疗,必及液态活检;言液态活检,必及ctDNA。

  显然这两个或者三个概念是有差异的,前者是个诊疗决策方式,内涵更加广阔,而后两者只局限于一种方法。这种“老虎老鼠,傻傻分不清楚”的错觉,多少应该可以从人们对精准医疗和靶向治疗的期待谈起。

  靶向治疗,早就存在很多年了,相比今天提到精准医疗,到底少了什么?我个人的理解,就是精准医疗,更侧重将医疗放在一个动态,变化的病情过程中看,无 论是时间层面,还是人群层面;而靶向治疗中的观点更加静止化,固定化。这就很容易理解,相比传统靶向治疗所必需的组织学病理检测,无创的,适时地,适用每 一个患者个体的液态活检(有些患者无法顺利开展肿瘤组织学病理检测)更集中体现了精准医疗的精髓,更适合被树立成代表精准医疗的一面旗帜,在医患双方意识 中永久飘扬。

  所以,我说“精准医疗”获奖更准确一些,毕竟ctDNA只是它的一个马甲。这个马甲当前的成色究竟如何呢?肺癌中围绕EGFR/ALK靶向治疗的应 用,是在CSCO会上被谈到最多,现在看来也是最成熟的一个领域。给我一个感觉,就是如果你要打算做ctDNA,那么你最好一开始用肺癌EGFR/ALK 靶向治疗作为一个阳性对照,来测试你的技术或者产品——因为一方面他在科学方面,所有的问题都是清晰的;另一方面,有无数的先人积累了无数的数据让你去对 照。事实上,我看到所有从事液态活检的企业,肺癌EGFR/ALK靶向治疗是必点菜,这块试金石的成色十足,这块市场厮杀也是血腥十足。

  但为什么我认为当前这一块还不够成熟。

  一方面,ctDNA的关注点或产品相对比较单一,围绕肺癌EGFR/ALK靶向治疗那几个位点,基本占据了相关产品的半壁江山;其他位点检测产品或多 基因靶向测序的产品(gene panel)相对较少,即使存在也停留在互相copy的层面上——最好的panel就是比市面上卖的最好的panel多一个基因。

  另一方面,在CSCO各个企业,各个医院报告中看到的只是一件事。做各种ctDNA检测和组织检查的一致性比较——特别是围绕EGFR/ALK靶向治 疗的相关位点(这个部分的结果,我专门放在第4点详述)。换句话说,大家目前正在努力,并确信的仍是ctDNA检测的方法是可靠的,如何将可靠的方法检测 出的结果翻译成一个引导临床实践的信息,还远远没有达到。可以预期的是,这个关于“具有临床意义的判读阈值”的明确,将是实现ctDNA从“构想”转变成 “应用”最核心,也是最困难的一步。可喜的是,在CSCO会上已经看到一些临床医院(虽然较少),提出了较完整的解决“阈值困境”的一揽子临床研究计划, 并正在进展中,期待明年的CSCO能够看到好的结果。

3.Panel测序渐入人心,全基因组/外显子测序不适合常规临床肿瘤应用已获得广泛认同

 

  随着 TCGA的完成,肿瘤全基因组测序的热浪已经过去。大部分的临床医生,都广泛认同对肿瘤病人做全基因组/全外显子测序并不一定是最好的基因变异检测方案, 无论是从价格,还是从获取信息的价值上来看。要让每一个基因检测都有充分存在的意义,已变成大家的共识,因此gene panel测序变成临床方更愿意接受的基因变异筛查方式。

  但与这种觉悟不相对应的是,一方面,临床方也并不清楚它究竟需要一个什么样的gene panel,另一方面,市场上提供的gene panel也较单一,设计的理念也较粗糙,现在主要停留在检测明星分子/通路上的理念上(如RAS信号通路,Actionalble mutation等)。我的理解,判定panel的好坏,应该“不忘初心”,就是设计初衷是为了解决什么样的问题。不同的临床应用方案,相应的Panel 设计侧重点应该是不同的,因此纳入的基因可能是不同的。例如用于肿瘤筛查和负荷监测的Panel应该更看重检测的突变在散发病例的覆盖率;而用于肿瘤耐药 监测的Panel,就应该更看重对耐药信号通路核心分子的覆盖率。

  上面谈的是panel设计方面,在技术成熟度方面。如果说对于ctDNA中热点突变的检测,进入了“阈值”困境阶段;那么现在ctDNA中的 panel测序还远不用担心这点,因为不同的技术路线(无论是amplicon策略,还是捕获策略)还有太多细节需要进一步完善,无论是在敏感性,还是稳 定性上。CSCO会上临床方的相关的报告还比较少,但是从有限的报告上看,即使部分企业的技术的敏感性已经达到非常理想的境地(0.1-0.01%),但 或者在基因筛选的区段总大小,或者稳定性上仍有较明显的缺陷。毕竟只有一个成熟,稳定的技术,才有资格讨论“阈值困境”。

4. ddPCR在液态活检中成为认知度最高的技术手段,但是漏检率普遍较高(徦阴性率偏高),且受到Cobas的强力挑战

 

  数字PCR(digital droplet PCR)由于其高敏感性,并得益于EGFR/ALK靶向治疗过程中很多“突变热点”的明确,被广泛地应用与各种临床方案,包括个体化治疗决策,靶向治疗监测等。

  虽然基于当前商业化ddPCR平台的灵敏度可轻松达到万分之一,但是大家并没有看到预期的高假阳性率(以组织/穿刺活检作为阳性对照)——多个中心的 结果都提示,ddPCR的特异性可以达到95%以上。但是现在普遍出现的问题(这是我所没有预期到的),就是漏检率(即假阴性率)非常高,大约 25-40%左右,取决于不同位点或不同中心的结果。对于这种结果,如何说明,大家并没有特定的结论。

  会议中在应用层面有种声音,认为特异性重要性要高于敏感性——至少这样的敏感性是可以接受的。因为特异性确保了病人不会因为不必要的过度医疗,而增加经济,生活质量和治疗时间上的损失。

  我个人在技术层面上,对这个现象的说明有两种:一种是ddPCR的主流平台(如BioRad)的检测灵敏度还不够——这是源于和ddPCR技术人员的 私下交流,另一种就是在那些未检出的cfDNA样品中,ctDNA在全基因组覆盖度不够——换句话说并不是因为ddPCR方法不够灵敏,而是因为关注的基 因突变位点在提取的cfDNA中遗漏掉了,就好比“巧妇难为无米之炊”。这种推论来源于在公开报告和私下交流中,我都听到了同一个病人血样,小体积和大体 积检测出来的结果有差异的情况。因此,我认为在特定容量血浆中ctDNA对于全基因组的覆盖率评估,是提高ctDNA检测准确性的一个重要质控标准。

  尚不清楚这种漏检率是不同病人不一样,还是对于同一病人,不同批次血样抽提也会存在不一样。如果是前者,那么这反映的是个体化背景 下,ctDNA/cfDNA的差异性;如果是后者,这反映的是cfDNA抽提方案内在的不稳定性——ddPCR这个检测系统本身的稳定性是值得信任的。如 果是前者,我认为是无伤大雅的;如果是后者,那么对于ctDNA的动态监测应用来说,则是致命的——因为无法保证在不同时间点的ctDNA检测结果差异 性,究竟是源于生物学差异,还是实验操作本身的波动。

  另一个值得关注的是,有多个临床方均报告了采用Cobas EGFR突变检测方案在ctDNA中的检测结果,发现这种成熟的、基于常规PCR方法的突变检测方案能够达到ddPCR同等的效果。应该说,这是对 ddPCR在液态活检中地位极大的挑战。会上有临床方对比性地讨论了Cobas系统和ddPCR系统,他们认为在同样检测灵敏度的前提下,Cobas系统 流程更加简单,更易于一线医疗工编辑操作,在成本上也会便宜于ddPCR。

  Cobas唯一的不足之处,似乎就在于它是个封闭的,不开放的系统,目前产品无法适应多元化的临床需求。但我个人认为,这都不算是个临床应用的缺点, 充其量算是个临床研究的缺点。临床应用看重的是个成熟稳定的系统,而不介意它是封闭还是开放。Cobas系统,就像一个篮子,什么果子成熟了,它都可以往 里面装;随后利用其应用成熟性上的优势,挑战ddPCR。这个情形下,ddPCR还有什么非他不可的理由呢?

5. 基于液态活检的早期筛查仍受广泛关注,但大部分仍是case report,且流于表面,经不起推敲

 

  由于液态活检的无创性,相比传统肿瘤筛查方案中给病人带来的不适(肠镜和胃镜的不适体现)或风险(例如影像学的辐射风险),很多人都对它在肿瘤筛查中寄予了厚望。这次大会上,展台和会场都看到了很多基于液态活检的肿瘤筛查案例,五花八门,都可以编一本“拍案惊奇”了。

  但是整体上,我认为这些案例(即使大家相信都是真的),也都是流于表面,其本质上和算命先生“根据印堂发黑,判断厄运到来”是类似的,许多细节经不起推敲。这种经不起推敲表现在以下几个方面:

  对筛查的目标群体不够明确

  一个好的筛查方案,应该圈定一个特定的高危群体。现在全世界,任何一种疾病的临床筛查指南,都会给定一个定义很明确的,临床上可清晰甄选的疾病高危群体。

  而很多早期筛查case report都没有这个概念,在他们的故事里,“成功的商务人士”往往是高危群体,“应酬较多,作息不规律”足以让他们在劫难逃,“身体消瘦”已经暗示大限将至,液态活检则负责最后宣判死刑。

  这更像是消费心理学,而并非医学,更毋论科学。通过对“成功人士”的定向恐吓——你们的命比较值钱,即使这种症状,也要考虑是肿瘤,也要尝试液态活检,反正“能用钱解决的问题都不是问题”。

  这从市场营销的角度,或许是可以理解的——但其实你把AFP,CEA套在这样的故事上也是可以,这并不能呈现出液态活检在筛查方面更具有优势。这种唯 “消费心理学”主导的case积累,并不能为这个领域增加太多的营养,但这客观上是这个细分市场企业较主流的理解。(以上案例并不特指任何企业)。

  对筛查的目标疾病不明确

  仅靠基因变异能否说明罹患肿瘤,仅靠基因变异特征能否区分癌症的类型,这本身就是个未定论的科知识题。更何况大部分case report还是高度依赖单基因突变的有无,来经验性判断发生肿瘤的位置。

  例如很多企业的case report中,都涉及到KRAS突变,事实上这样一个突变会发生在大肠癌、胰腺癌、非小细胞肺癌、子宫内膜癌和胆道癌——这只是KRAS突变主流的恶性 肿瘤,还不考虑很多KRAS突变非主流的肿瘤。在这么大的范围内去一一确认,那么这和现在已经广泛使用的肿瘤相关生化标志物有什么区别?——要知道血清生 化标志物很多时候异常地升高,也会早于出现临床症状。

  类似地,很多企业推出的ctDNA肿瘤筛查panel往往一下子指向十几种肿瘤,这种“贪大求全”的产品设计,并不能实现宣传文案中允诺的“高效”, 只是赤裸裸地体现了相关企业对市场的贪婪,过于功利化的诉求,也体现了企业对基于NGS data在肿瘤筛查中能够发挥的客观作用,欠缺沉着和深入的思考。

  将“筛查”这个动态的过程静止化,与“诊断”这个概念有些混淆

 

  仔细阅读现有的大部分“筛查”指南,大家不难发现这其实是一个动态的过程,总会伴随一个监测,评估,再监测,再评估,最后确诊的过程。无论是用LDCT,还是生化标志物,单点的指针是很重要,但是变化趋势更加重要,这是贯穿很多筛查指南的重要观点。

  我个人认为,单一地看cfDNA中基因突变检出与否本身,至少在一个相当长的时间段内,都不足以成为比现有肿瘤筛查标志物更高危的指标——这是由肿瘤发生和ctDNA自身规律所决定的。

  为什么这么说,从肿瘤发生过程中来看,突变并不是肿瘤细胞所独有的,只要DNA发生修复,发生复制的细胞都有可能产生突变。肿瘤细胞和发生突变的正常 细胞相比,差异在于肿瘤细胞的突变能够赋予其生长的优势,在核酸层面表现为这个突变的copy数在细胞群体中不断增加,而正常细胞的突变实现不了。

  即使一个细胞发生一个in principle oncogenic的突变,它仍然可能面对两个结果:一种是大家都知道的成瘤,一种是它会被很多种,内源性抑制肿瘤发生的机制,引导向凋亡——事实上成瘤之路和成王之路一样坎坷,一将功成万骨枯。

  在这个生物学背景下,ctDNA作为检测凋亡细胞DNA基因变异特征的方法,就出现比较微妙的角色了,即使排除单次检测的准确性,即使排除检测那个时 刻不确定的身体健康因素引发的cfDNA对ctDNA稀释的影响,单一时间点的ctDNA基因变异,究竟反映的是个走向破落的贵族,还是昭示了一个新的王 族兴起,这是不确定的。因此,我个人觉得在ctDNA应用肿瘤筛查中,高危突变拷贝数在follow-up中的变化,是更加重要的一个参数,尤其考虑到我 们对罕见突变的baseline值并不明确这个基本事实。

  然而CSCO会上所有的case report,液态活检基本上发挥的是“一锤定音”的作用,这种近似诊断性的效能——诊断很多时候更是一个静止化的,做判断的行为,我认为这既不符合肿瘤的发生规律,也是过高强调了ctDNA能够发挥的作用。

  以上三点,都综合体现了很多关注液态活检应用于肿瘤筛查的企业,本身还没有对“肿瘤筛查”这件事情本身,形成一个最基本的,专业的,完整的认识。整个市场都沉醉在泡沫化的臆想之中。

  我觉得任何一个打算务实开发这类产品的企业——这的确是最诱人的市场应用而没有之一,都应该好好地与临床医生去沟通,综合液态活检的优势和传统肿瘤筛 查过程中的难点,去选择最合适的肿瘤类型,最特定的人群,最理想的切入时机,最完美的结合传统的筛查手段,做一个明确的improvement作为第一 步。

  学会Focus,是这个领域健康化,务实化的第一个特征。

  说句顺带的话,Tony Mak在说液态活检的应用中,直接bypass掉early detection这个部分,我认为这种观点是很有代表性。基于ctDNA的基因变异screening的技术灵敏度是否足够应用于肿瘤早期筛查,我也是 表示疑虑的,至少在当前这个阶段。但是,技术总归是不断被超越的,但我上面提到的有些规律性的东西可能更难逾越。

  这也是为什么我一直质疑液态活检在普筛中的作用,我觉得微小肺结节(<1cm)的恶性筛查,是当前用来评估液态活检在早期筛查中的capability最好的模型。

6. 创新性的,多学科合作的液态活检临床应用方案仍较少,大部分仍停留在国外相应研究的China-copy

 

  China-copy,并不是我反对的,因为重复(Copy)本身就是一个学习的必经过程,而且也能够很好地验证技术平台的稳定性。但我很遗憾地,看到更多的copy方式停留在program copy,就是针对同样的肿瘤类型,采用同样的检测方案,说明同样的问题。

  我更希望看到更高层次的“idea copy”,就是理解国外那些优秀的program设计思路,去应用在其他的肿瘤类型,或解决其他的临床问题。大会上,我已经看到了很多非常漂亮,非常让 人激动的,有“中国标签“的大数据,但基于这些大数据对未来中国版精准医疗的影响,即使是一种延伸的努力,似乎还不够。

  这个问题,一定程度上与国内临床方,产业方,科研方三方被割裂的现状是密不可分的——临床方无暇也难以消化最新的科研和技术信息,科研方(如生物信息 分析解读)本身缺乏技术改良和临床应用的推动力,产业方(代表成熟的技术方)不够理解临床需求和科研信息。关于“转化医学”的信息流,在三方间的流动不 畅,是导致大家看不到创新性的,多学科合作的液态活检临床应用方案的重要原因。

  引用一个很俗的提法,在液态活检未来发展的时代,“机制创新”——一种有效地信息沟通机制,一种三赢的利益分配机制,是除液态活检技术本身外,决定一个企业,甚至这个行业是否能够持续兴盛的重要因素。

  扯远一点,在和一些临床和科研朋友讨论这种现状时,有种观点认为这是由于资本市场追逐利益的本质所决定的,资本只会做最成熟,最能马上产生利益的东 西。我部分赞同资本功利性的原因,但是我和一些企业朋友接触下来,我觉得他们还是对创新性的项目,是非常有兴趣的——因为这毫无疑问能够增加自身在市场上 的区分度,从而获得一种竞争优势。但是由于他们与临床的沟通不够密切,不够深入,他们无法准确地确认一个“创新项目”是否真的有真的临床价值,无法确认一 个“创新项目”是否有足够的临床资源自始自终去支撑,这时资本的避险本性就展露了。

  我认为将来液态活检商业服务,包括精准医疗,可能不同于药品,是个单品,而更像是个高度整合的,包含多支线的临床应用解决方案。这就决定了,无论是它 的研发过程,还是将来的现实应用,更迫切地需要多学科(临床方,技术方,产业方)深入、密切地沟通和配合。用一个什么样的姿态,去和另两个partner 好好相处,这是圈内人,都应该去考量的。

  以上六点是我在这次CSCO会上,就液态活检这个领域体会到的一些东西。小结下来,我个人的基本判断就是:

  整个产业链的每个环节,都对液态活检充满了热切的希望,并视其为一个新的效益增长点——无论是临床效益,还是经济效益;但液态活检潜在的效益在现实中 的转化模式,仍不清晰,行业利好尚停留在概念预期层面;液态活检转化模式有待于产业方和技术方更长时间的合作,更多案例的积累才能逐渐显现——在产业整体 的亢奋过后,这种漫长的等待,未来将是对这两方最严峻的考验。

  我个人对行业发展会有这样几个推测:

  单一使用CTC的临床意义将不断降低,CTC的价值将更多展现在与 ctDNA的综合应用,这样可以充分结合ctDNA高灵敏度,低成本的优势,以及CTC高特异性,全息化的优势。

  应该高度关注可用于外周血ctDNA的快速、准确、低成本检测全基因组中CNV/SV,以及甲基化特征的技术——这个技术在肿瘤早期筛查,肿瘤发生器官的区别性诊断中,将优于现有的点突变检测策略。

  企业,在短期实现“液态活检”产品性盈利是有困难的。只有通过自身技术和临床应用方案创新,吸引优质临床资源(包括样品、资金)结成战略性联盟,以持续性的,创新性的临床研究,维持临床和资本对其的关注度,将是企业的重要生存之道。

  基于ctDNA的肿瘤治疗“决策——监测——复发后再决策”,是有可能最快看到“闭环式方案优势”的液态活检临床应用。




(编辑:佚名 来源:mg4355vip8888原创)
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